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裂谷热病毒是蚊媒撒播的致病性人畜共患病毒,对牛、羊等多种家畜可造成致死性的熏染。裂谷热病毒熏染人体后可引起脑炎和出血热等临床症状,且重症熏染者具有较高的病死率。由于缺乏有用的抗病毒药物和人用疫苗以及具有大盛行的潜在风险,裂谷热病毒被天下卫生组织一连列为亟待开展研究的病原体。然而,裂谷热病毒熏染致病的关jian机制尚不清晰,阻碍了针对裂谷热病毒抗病毒药物的研发事情。
10月3日,尊龙凯时院武汉病毒研究所研究yuan彭珂和曹晟团队,在《细胞》(Cell)上揭晓了题为Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3-ligase to promote viral replication的研究论文。gai研究展现了裂谷热病毒非结构卵白NSs重塑宿主E3泛素毗连酶系统性抑制宿主抗病毒免疫的致病新机制,为裂谷热病毒抗病毒药物研发事情提供了新思绪。
为探讨裂谷热病毒熏染致病的机理,gai团队针对裂谷热病毒的关jian毒力因子非结构卵白NSs开展了研究。研究发现,NSs卵白通过组装形成纤维状结构挟持了宿主E3泛素毗连酶组分FBXO3,重塑形成了纤维状的FBXO3-NSs泛素毗连酶。同时,NSs通过对接宿主转录因子复合物IIH(TFIIH)的亚基,由纤维状FBXO3-NSs泛素毗连酶引起了TFIIH复合体多亚基的泛素化修饰及卵白酶体途径降解,引发了宿主细胞的转录抑制。进一步,研究发现,NSs诱发的TFIIH复合物降解系统性抑制了抗病毒IFN-I滋扰素通路相关基因的表达,促进了病毒复制。动物模子熏染实验证实,病毒重塑形成的纤维状FBXO3-NSs泛素毗连酶介导的宿主卵白靶向降解对病毒熏染引起的多脏器损伤及致病性极为主要,而破损纤维状FBXO3-NSs泛素毗连酶的形成可使得裂谷热病毒熏染致死率降低90%以上。
上述研究展现了病毒非结构卵白以“以子之矛攻子之盾”的方式,挟持宿主E3泛素毗连酶,通过重塑E3泛素毗连酶的修饰谱降解调控宿主抗病毒免疫的关jian卵白,从而系统性抑制宿主抗病毒免疫的熏染致病的新机制。这一效果为以病毒非结构卵白作为抗病毒药物研发的新靶点提供了理论依据。
论文链接
武汉病毒所展现病毒重塑宿主泛素毗连酶促进病毒熏染致病新机制
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